Os principais estudos na literatura sobre o uso do Sotalol

 Por Mardson Medeiros / Da série: estudos clássicos /

O sotalol, utilizado atualmente, consiste em uma mistura racêmica dos isômeros D e L em uma proporção aproximada de 1:1. Os dois isômeros contribuem para as propriedades antiarrítmicas únicas do sotalol, com o isômero D prolongando a repolarização, bloqueando o componente rápido da corrente de potássio, que é responsável pela repolarização da fase 3 do potencial de ação, enquanto o isômero L prolonga a repolarização e tem atividade betabloqueadora.

O "Survival With Oral D-Sotalol!" (SWORD trial) foi um estudo multicêntrico (aproximadamente 500 centros), multinacional, que testou a hipótese de que o agente classe III d-sotalol reduziria a mortalidade por todas as causas em sobreviventes de infarto do miocárdio de alto risco, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 40% [1].

O estudo pretendia randomizar 6.400 homes e mulheres, com idade a partir de 18 anos, com FEVE ≤ 40% e evidência de infarto do miocárdio (lAM) precoce ou tardio (> 42 dias), para uso do d-sotalol (100 mg, aumentado para 200 mg se tolerado, duas vezes ao dia) ou placebo duas vezes ao dia. O desfecho primário foi mortalidade por todas as causas.

Contudo, o trabalho foi interrompido precocemente, depois de 2 anos, quando 3.121 dos 6.400 pacientes planejados foram recrutados. Foi observado aumento de mortalidade no grupo d-sotalol. Entre 1.549 pacientes que receberam d-sotalol, houve 78 mortes (5,0%) em comparação com 48 mortes (3,1%) entre os 1.572 pacientes que receberam placebo (risco relativo 1,65 [IC 95% 1,15-2,36], p=0,006). O seguimento médio, até aquele momento, foi de 148 dias.

Mortes arrítmicas (risco relativo 1,77 (1,15-2,74], p=0,008) seriam possivelmente as responsáveis pelo aumento da mortalidade.

Três anos depois, em 1999, foi publicado um estudo multicêntrico, para avaliar o efeito do d,l-sotalol versus placebo, em pacientes portadores de Cardioversor Desfibrilador Implantável (CDI) [2]. Os pacientes foram estratificados de acordo com a FEVE (≤ 0,30 ou > 0,30), aleatoriamente designados para tratamento duplo-cego com 160 a 320 mg de sotalol por dia (151 pacientes) ou placebo correspondente (151 pacientes), sendo seguidos por 12 meses.  Análises de Kaplan–Meier do tempo para um evento foram realizadas.  Foram utilizados três desfechos: o primeiro choque por qualquer motivo ou morte por qualquer causa, o primeiro choque apropriado para arritmia ventricular ou morte por qualquer causa e o primeiro choque inapropriado para arritmia supraventricular ou morte por qualquer causa.

A adesão ao tratamento duplo-cego foi semelhante nos dois grupos. Houve sete mortes no grupo placebo e quatro no grupo sotalol.  Número, portanto, pequeno quanto ao desfecho duro morte isoladamente, em portadores de CDI, sem diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Em comparação com placebo, o tratamento com sotalol foi associado a um menor risco do desfecho combinado de morte por qualquer causa ou a entrada de um primeiro choque por qualquer motivo (redução relativa no risco, 48 por cento; P <0,001 pelo teste log-rank), morte por qualquer causa ou a entrega de um primeiro choque apropriado (redução no risco, 44 ​​por cento; P = 0,007), ou morte por qualquer causa ou a entrega de um primeiro choque inapropriado (redução no risco, 64%; P =  0,004).  O sotalol também reduziu a frequência média (±DP) de choques por qualquer causa (1,43±3,53 choques por ano, em comparação com 3,89±10,65 no grupo placebo; P=0,008). As diferenças entre os grupos ocorreram devido a redução de choques pelo CDI nos pacientes em uso de sotalol, quando comparado ao placebo. No grupo sotalol, a redução do risco de morte por qualquer causa ou a entrega de um primeiro choque por qualquer motivo não diferiu significativamente entre pacientes com fração de ejeção superior a 0,30 e aqueles com fração de ejeção de 0,30 ou  menos.

Em 2006, foi publicado o estudo OPTIC [3], que tinha o objetivo de avaliar se amiodarona mais betabloqueador ou sotalol eram melhores do que betabloqueador sozinho na prevenção de choques pelo Cardioversor Desfibrilador Implantável (CDI). Assim, 412 pacientes foram randomizados para tratamento por 1 ano com amiodarona mais betabloqueador, sotalol sozinho ou betabloqueador sozinho. Houve julgamento cego de eventos, distribuídos em 39 centros clínicos de CDI, localizados em vários países. O desfecho primário foi choque pelo CDI por qualquer razão.

Choques ocorreram em 41 pacientes (38,5%) em uso de betabloqueador sozinho, 26 (24,3%) sob sotalol e 12 (10,3%) com amiodarona mais betabloqueador.  Uma redução no risco de choque foi observada com o uso de amiodarona mais betabloqueador ou sotalol vs betabloqueador sozinho (razão de risco [HR], 0,44; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,28-0,68; P <0,001). Amiodarona mais betabloqueador reduziu significativamente o risco de choque em comparação com betabloqueador sozinho (HR, 0,27; IC 95%, 0,14-0,52; P <0,001) e sotalol (HR, 0,43; IC 95%, 0,22-0,85; P  =0,02).  Houve uma tendência para o sotalol reduzir os choques em comparação com o betabloqueador sozinho (HR, 0,61; IC 95%, 0,37-1,01; P = 0,055), mas não atingiu significância estatística. As taxas de descontinuação dos medicamentos do estudo, em 1 ano, foram de 18,2% para amiodarona, 23,5% para sotalol e 5,3% para betabloqueador isolado. Eventos adversos pulmonares e tireoidianos e bradicardia sintomática foram mais comuns entre os pacientes randomizados para amiodarona.

A eficácia do metoprolol e do sotalol na prevenção de recorrências de taquiarritmias ventriculares sustentadas em pacientes com CDI também foi avaliada em outro estudo [4]. O objetivo foi comparar a eficácia do metoprolol e d,l-sotalol na prevenção de recorrências de taquicardia ventricular (TV) e fibrilação ventricular (FV) em pacientes com CDI em um estudo prospectivo e randomizado. Cem pacientes (83 homens, 17 mulheres; idade média de 59 anos, SD +/- 11 anos) foram randomizados para receber metoprolol ou sotalol após o implante de um CDI. Não houve diferenças significativas entre os dois grupos em relação à idade, sexo, doença cardíaca de base, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, avaliação da classe NYHA e arritmia clínica.  O seguimento médio foi de 728 dias (percentil 25: 530 dias, percentil 75: 943 dias) no grupo metoprolol e 727 dias (percentil 25: 472 dias, percentil 75: 1.223 dias) no grupo sotalol (P = 0,52). Trinta e três pacientes tratados com metoprolol e 30 pacientes recebendo sotalol tiveram pelo menos um episódio durante o seguimento.  Curvas de sobrevida livre de eventos foram geradas para os dois braços de tratamento usando o método de Kaplan-Meier e não mostraram diferença significativa (P = 0,68).  Oito pacientes tratados com metoprolol e seis pacientes tratados com sotalol morreram durante o seguimento.  A mortalidade total não foi significativamente diferente entre os dois grupos de estudo (P = 0,43).  A conclusão dos autores foi que o metoprolol foi tão eficaz quanto o sotalol na prevenção de recorrências de TV/FV em pacientes com CDI.

Diversos trabalhos também avaliaram o efeito do sotalol na manutenção de ritmo sinusal em pacientes com fibrilação atrial [5].

Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, randomizou 665 pacientes que estavam recebendo anticoagulantes e tinham fibrilação atrial persistente para receber amiodarona (267 pacientes), sotalol (261 pacientes) ou placebo (137 pacientes), sendo monitorados por 1 a 4,5 anos [6]. O desfecho primário foi o tempo de recorrência da fibrilação atrial a partir do 28º dia, determinado por meio de monitoramento transtelefônico semanal. A conversão espontânea ocorreu em 27,1% do grupo amiodarona, 24,2% do grupo sotalol e 0,8% do grupo placebo, e a cardioversão elétrica falhou em 27,7%, 26,5% e 32,1%, respectivamente.  Os tempos medianos de recorrência da fibrilação atrial foram 487 dias no grupo amiodarona, 74 dias no grupo sotalol e 6 dias no grupo placebo de acordo com a intenção de tratar e 809, 209 e 13 dias, respectivamente, de acordo com  tratamento recebido.  Amiodarona foi superior ao sotalol (P<0,001) e ao placebo (P<0,001), e o sotalol foi superior ao placebo (P<0,001).  Em pacientes com cardiopatia isquêmica, o tempo médio para recorrência da fibrilação atrial foi de 569 dias na terapia com amiodarona e 428 dias na terapia com sotalol (P=0,53).  A restauração e manutenção do ritmo sinusal melhoraram significativamente a qualidade de vida e a capacidade de exercício.  Não houve diferenças significativas nos principais eventos adversos entre os três grupos.

O que dizem as diretrizes?

A diretriz da American Heart Association (AHA) para o manejo de pacientes com arritmias ventriculares e prevenção de morte súbita cardíaca destaca o seguinte [7]:

- Em pacientes com cardiopatia isquêmica e arritmia ventricular (AV) recorrente, com sintomas significativos ou choques do CDI apesar da programação ideal do dispositivo e do tratamento contínuo com um betabloqueador, amiodarona ou sotalol é útil para suprimir AV recorrente (Classe I, nível de evidência B);

- Em pacientes com cardiopatia não isquêmica e CDI, que apresentam AV espontânea ou choques apropriados recorrentes, apesar da programação ideal do dispositivo e do tratamento com um betabloqueador, amiodarona ou sotalol pode ser benéfico (classe de recomendação IIA, nível de evidência B);

- sotalol geralmente é evitado em pacientes com uma FEVE severamente reduzida <20%, devido aos seus efeitos inotrópicos negativos e ao risco de torsades de pointes;

- As principais causas de intolerância são fadiga, bradicardia, dispneia, pró-arritmia, tontura e astenia;

- O sotalol tem propriedades bloqueadoras dos canais de potássio que podem prolongar o intervalo QT.  Em pacientes que já apresentam prolongamento do intervalo QT, a administração de sotalol pode prolongar ainda mais o intervalo QT e levar a torsades de pointes;

- Embora o sotalol tenha alguma eficácia na supressão da AV, tem efeitos pró-arrítmicos significativos e não demonstrou melhorar a sobrevida.

A diretriz europeia de fibrilação atrial (FA) destaca [5]:

- Em pacientes com FA tratados com sotalol, recomenda-se o monitoramento cuidadoso do intervalo QT, níveis séricos de potássio, Clearence de Creatinina (ClCr) e outros fatores de risco pró-arritmia (classe de recomendação I);

- O sotalol pode ser considerado para o controle do ritmo de longo prazo em pacientes com FEVE normal ou com doença cardíaca isquêmica se houver monitoramento cuidadoso do intervalo QT, níveis séricos de potássio, CrCl e outros fatores de risco pró-arritmia (classe de recomendação IIb);

- Flecainida, propafenona ou sotalol devem ser considerados para prevenir a FA se os medicamentos bloqueadores nodais atrioventriculares falharem (classe IIa);

- Ensaios clínicos randomizados (ECR) mostraram menor recorrência de FA com amiodarona, em comparação com sotalol e dronedarona;

- em doses maiores do que 160 mg/dia do d,l-sotalol, predomina efeito de classe III de Vaughan Williams;

- Não deve ser usado em pacientes com insuficiência cardíaca com FEVE reduzida (ICFEr), hipertrofia ventricular esquerda (HVE) significativa, QT prolongado, asma, hipocalemia ou ClCr <30 mL/min;

- Torsades de pointes relacionadas à dose podem ocorrer em >2% dos pacientes;

- Deve ser descontinuado em caso de prolongamento excessivo do intervalo QTc (>500 ms ou aumento de >60 ms)

- O efeito de bloqueio dos canais de potássio cresce com o aumento da dose e, consequentemente, o risco de pró-arritmia ventricular (torsades de pointes) eleva-se também;

- Fazer um ECG basal antes de começar o tratamento, repetir após 1 dia e após 1 a 2 semanas;

A diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia para o manejo de pacientes com taquicardia supraventricular (TSV) não recomenda o uso de Sotalol nesta situação [8].

A dose inicial é de 80 mg duas vezes ao dia. Se a dose inicial não gerar o efeito clínico esperado e se não ocorreu prolongamento excessivo do QTc (por exemplo, QTc <500 ms) após 3 dias, pode-se considerar aumentar a dose para 120 mg duas vezes ao dia;  se necessário, poderia aumentar ainda mais a dose após mais 3 dias para um máxima de 160 mg duas vezes, desde que não haja prolongamento excessivo do QTc (QTc <500 mseg) [9].

Importante reforçar ainda as principais contra-indicações ao uso do sotalol [9]:

- Hipersensibilidade ao sotalol ou a qualquer componente da formulação;

- Asma brônquica ou condições broncoespásticas relacionadas;

- Bradicardia sinusal (<50 bpm durante as horas de vigília);  bloqueio AV de segundo ou terceiro grau (a menos que um marcapasso funcional esteja presente);  

- Síndromes do QT longo congênito ou adquirido;  

- Choque cardiogênico;

- Insuficiência cardíaca descompensada; 

- Doença do nó sinusal;

- Potássio sérico <4 mEq/L;  

- Quando usado para fibrilação/flutter atrial, o início de sotalol oral é contraindicado se o intervalo QTc basal > 450 mseg ou ClCr < 40 mL/minuto (a diretriz europeia cita ClCr < 30 mL/min).

Nossa recomendação é que o sotalol seja prescrito, preferencialmente, por cardiologistas, devido os riscos pró-arrítmicos.

Referências bibliográficas:

1. Waldo AL, Camm A, deRuyter H, et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. The SWORD Investigators. Survival With Oral d-Sotalol. Lancet. 1996 Jul 6;348(9019):7-12. doi:10.1016/50140-6736(96)02149-6. Erratum in: Lancet 1996 Aug 10;348(9024):416. PMID:8691967.

2. Pacifico A, Hohnloser SH, Williams JH, Tao B, Saksena S, Henry PD, Prystowsky EN. Prevention of implantable-defibrillator shocks by treatment with sotalol. d,l-Sotalol Implantable Cardioverter-Defibrillator Study Group. N Engl J Med. 1999 Jun 17;340(24):1855-62. doi: 10.1056/NEJM199906173402402. PMID: 10369848.

3. Connolly SJ, Dorian P, Roberts RS, Gent M, Bailin S, Fain ES, Thorpe K, Champagne J, Talajic M, Coutu B, Gronefeld GC, Hohnloser SH; Optimal Pharmacological Therapy in Cardioverter Defibrillator Patients (OPTIC) Investigators. Comparison of beta-blockers, amiodarone plus beta-blockers, or sotalol for prevention of shocks from implantable cardioverter defibrillators: the OPTIC Study: a randomized trial. JAMA. 2006 Jan 11;295(2):165-71. doi: 10.1001/jama.295.2.165. PMID: 16403928.

4. Kettering K, Mewis C, Dörnberger V, Vonthein R, Bosch RF, Kühlkamp V. Efficacy of metoprolol and sotalol in the prevention of recurrences of sustained ventricular tachyarrhythmias in patients with an implantable cardioverter defibrillator. Pacing Clin Electrophysiol. 2002 Nov;25(11):1571-6. doi: 10.1046/j.1460-9592.2002.01571.x. PMID: 12494613.

5. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):373-498. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):507. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):546-547. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Oct 21;42(40):4194. PMID: 32860505.

6. Singh BN, Singh SN, Reda DJ, Tang XC, Lopez B, Harris CL, Fletcher RD, Sharma SC, Atwood JE, Jacobson AK, Lewis HD Jr, Raisch DW, Ezekowitz MD; Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial (SAFE-T) Investigators. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation. N Engl J Med. 2005 May 5;352(18):1861-72. doi: 10.1056/NEJMoa041705. PMID: 15872201.

7. Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al.  Diretrizes da AHA/ACC/HRS 2017 para o manejo de pacientes com arritmias ventriculares e a prevenção de morte súbita cardíaca: Resumo executivo: Um relatório da Força-Tarefa do American College of Cardiology/American Heart Association sobre diretrizes de prática clínica e a Heart Rhythm Society.  J Am Coll Cardiol.  2 de outubro de 2018;72(14):1677-1749.  doi: 10.1016/j.jacc.2017.10.053.  Epub 2017 Out 30. Errata em: J Am Coll Cardiol.  2 de outubro de 2018;72(14):1756-1759.  PMID: 29097294.

8. Brugada J, Katritsis DG, Arbelo E, et al. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the management of patients with supraventricular tachycardiaThe Task Force for the management of patients with supraventricular tachycardia of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2020 Feb 1;41(5):655-720. doi: 10.1093/eurheartj/ehz467. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Nov 21;41(44):4258. PMID: 31504425.

9. Sotalol: drug information. UpToDate, 2022. Acessado em 05 de julho de 2022.