A evidência que faltava: estatina em prevenção primária após os 70 anos | STAREE (NEJM, 2026)

(Mardson Medeiros, 28 de setembro de 2026)

STAREE (NEJM 2026): o primeiro grande ensaio clínico randomizado (ECR) de estatina vs placebo exclusivamente em prevenção primária de idosos. NNT de 37 para eventos cardiovasculares, sem ganho em sobrevida livre de incapacidade [1].

Poucas intervenções em medicina reúnem evidência tão sólida quanto as estatinas. O LDL-colesterol deixou há muito de ser apenas um marcador de risco: estudos genéticos, epidemiológicos e ensaios randomizados convergem para mostrar que ele é causa da doença aterosclerótica. As metanálises do Cholesterol Treatment Trialists' (CTT), com mais de 170 mil participantes, mostram que cada redução de 1 mmol/L (~39 mg/dL) no LDL diminui em cerca de 22% os eventos vasculares maiores (infarto, AVC isquêmico e revascularização) e em cerca de 10% a mortalidade total. O benefício proporcional é consistente em homens e mulheres, principalmente na prevenção secundária [2].

Há, porém, um paradoxo: a população que mais sofre eventos cardiovasculares é a menos estudada. O mundo envelhece rapidamente, e a doença cardiovascular segue como grande causa de morte e incapacidade após os 70 anos. Ainda assim, as recomendações para essa faixa etária se apoiam em análises agrupadas de ensaios nos quais menos de 1 em cada 4 participantes tinha mais de 70 anos. Nessas análises, o benefício em prevenção primária perdia força com a idade: redução de 16% por mmol/L acima dos 70 anos e de apenas 8% acima dos 75, ambas sem significância estatística. O PROSPER, principal ensaio prévio restrito a idosos, usou pravastatina, misturou prevenção secundária e não mostrou benefício no subgrupo de prevenção primária [3]. Não surpreende que as diretrizes ofereçam, no máximo, recomendações fracas para esses pacientes, nem que a USPSTF tenha classificado a evidência como insuficiente a partir dos 76 anos, em 2022 [4].

O idoso também é, biológica e clinicamente, um paciente diferente. O risco competitivo de morte não cardiovascular estreita a janela para colher um benefício que demora anos para aparecer. Polifarmácia, interações medicamentosas e farmacocinética alterada aumentam a preocupação com eventos adversos musculares, hepáticos, metabólicos e cognitivos. A associação observacional entre colesterol baixo e maior mortalidade em idosos, provavelmente fruto de causalidade reversa, alimenta a dúvida. Na prática, esse receio pesa tanto na prescrição quanto na adesão.

Existe ainda uma pergunta que vai além do coração. Para o paciente idoso, o que mais importa muitas vezes não é apenas evitar um infarto, e sim viver mais tempo com autonomia, sem demência nem dependência. Prevenir eventos cardiovasculares se traduz em mais anos de vida independente?

É nessa lacuna que o STAREE, publicado no NEJM em 2026, tenta preencher. A seguir, a análise crítica.

O grande diferencial do STAREE é ser o primeiro grande ECR de estatina versus placebo feito exclusivamente em prevenção primária de idosos (≥70 anos). Ele incluiu 9971 idosos, sendo cerca de 4.000 participantes ≥75, justamente a faixa em que a evidência era mais escassa. Até então, as recomendações para essa idade eram fracas, baseadas em análises agrupadas de estudos em que menos de 1 em cada 4 participantes tinha mais de 70 anos. O STAREE também é o primeiro ensaio de estatina a colocar como desfecho primário a sobrevida livre de demência e incapacidade (SLDI).

A confiabilidade é alta para o desfecho cardiovascular. É um ECR grande, com randomização fechada, duplo-cego, com análise por intenção de tratar (ITT), sem truncamento e P<0,001. O crossover acima de 10% dilui o efeito: torna o resultado positivo conservador e deixa o negativo (SLDI) vulnerável ao erro tipo II (quando pode ter ocorrido falha em detectar um efeito ou diferença que realmente existe). A relevância é moderada: a RRR é de 30%, mas o benefício absoluto é modesto (NNT 37 em ~6 anos), sustentado por IAM e revascularização, sem efeito em morte cardiovascular (CV). Aplica-se ao idoso hígido de 70 a ~84 anos, com expectativa de vida de vários anos, por decisão compartilhada. Não se aplica ao idoso frágil nem ao ≥85 anos.

Um total de 9971 idosos com mais de 70 anos foram incluídos no estudo: 4984 foram randomizados para receber atorvastatina e 4987 para receber o placebo. A média de idade foi de 74,7 +- 4,5 anos. Os dois desfechos primários foram o composto de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, AVC ou revascularização coronariana e o composto de morte por qualquer causa, demência ou deficiência física persistente.

Após uma mediana de 5,9 anos, ocorreu um evento cardiovascular primário em 297 participantes (10,9 eventos por 1.000 pessoas-ano) no grupo da atorvastatina e em 412 participantes (15,5 eventos por 1.000 pessoas-ano) no grupo do placebo (razão de risco: 0,70; intervalo de confiança [IC] de 95%: 0,61 a 0,82; P < 0,001). Óbito por qualquer causa, demência ou incapacidade física persistente ocorreu em 637 participantes (21,6 eventos por 1.000 pessoas-ano) no grupo da atorvastatina e em 676 participantes (23,0 eventos por 1.000 pessoas-ano) no grupo do placebo (razão de risco: 0,94; IC de 95%: 0,84 a 1,05; P = 0,25). Eventos adversos graves ocorreram em 131 participantes (2,7%) no grupo da atorvastatina e em 129 (2,7%) no grupo do placebo, sendo que eventos adversos musculoesqueléticos, hepatobiliares e relacionados ao diabetes ocorreram com maior frequência no grupo da atorvastatina.

Análise crítica

1. Confiabilidade

A) Quanto à intervenção: baixo risco de viés ✅

• Randomização: 9.971 pacientes, cerca de 20 vezes o mínimo de 500. Grupos equilibrados na Tabela 1.
• Tipo de randomização: fechada. Sistema central via web, com lista gerada por estatístico independente. É o tipo ideal.
• Viés de desempenho: improvável. Duplo-cego, placebo idêntico, mesma titulação e visitas semestrais nos dois braços. A dose é correta (alta intensidade), com ajuste permitido por efeito colateral.
• Controle mais brando? Ao contrário. O placebo recebeu mais estatina aberta (19,4% vs 9,4% em 5 anos), provavelmente porque o médico assistente via o LDL. O controle foi "reforçado", o que joga contra a atorvastatina.
• ITT: todos os randomizados foram analisados no grupo original ✓.
• Cross-over >10%: sim ⚠️. Além do drop-in de 19,4% no placebo, só 55,6% do braço atorvastatina seguia com a droga aos 5 anos. No ITT, isso puxa o resultado para o nulo:
  • no MACE positivo, o efeito real em quem toma a droga deve ser maior, ou seja, o resultado é conservador;
  • na SLDI neutra, aumenta o risco de erro tipo II. O texto principal não traz análise on-treatment que corrija isso. Todavia, a estatina não parece ter plausibilidade biológica para efeito protetor contra as demências em geral, exceto no caso específico da demência vascular.

B) Quanto ao desfecho: baixo risco, com ressalvas ⚠️

• Desfecho subjetivo: morte CV (causa específica), IAM e AVC dependem de critérios, e demência e incapacidade têm componente subjetivo (parte das avaliações foi remota na pandemia). A adjudicação cega reduz o erro de aferição. Com cegamento, o erro tende a ser não diferencial, o que de novo puxa para o nulo.
• Desfecho criado pelo médico: sim, a revascularização coronária, é desfecho criado pelo médico. Foi o 1º evento em 24% dos MACE, com HR 0,57. O cegamento protege a decisão, e o secundário que exclui revascularização (morte CV/IAM/AVC) mantém o efeito: 0,73 (0,62–0,87).
• Vulnerável ao placebo: os eventos clínicos não são. Os eventos adversos musculares são: 32,0% com atorvastatina vs 29,4% com placebo. Só ~8% das queixas no braço ativo são atribuíveis à droga; o restante é nocebo ou basal (46% já tinham sintomas musculares na entrada).
• Perda de seguimento: muito abaixo de 10%, com status vital em 99,9%. Pela minha conta, seriam necessários ~60 eventos extras no braço ativo para o MACE perder significância (fragility index). Se as perdas para eventos não fatais nesse braço (Tabela S3) ficarem abaixo disso, nem o pior cenário derruba o resultado.

Erros aleatórios (os p de interação abaixo foram calculados a partir dos ICs publicados)

• MACE (P<0,001): o P é confiável. Nenhum sinal de alerta: é desfecho primário, não truncado (709 eventos, acima dos 619 planejados), com poder adequado e sem apoio em subgrupo.
• SLDI (P=0,25): erro tipo II não pode ser descartado.
  • Ocorreram 1.313 dos 1.397 eventos planejados (94%).
  • O IC de 0,84 a 1,05 inclui o efeito para o qual o estudo foi dimensionado (−14,5%). Portanto, "não demonstrou" ≠ "demonstrou que não". O que o IC exclui é um benefício grande (>16%).
  • A diluição por crossover e o erro de aferição não diferencial aumentam esse risco.
  • Se o efeito real for o estimado (−6%), seriam necessários ~8.200 eventos para 80% de poder, cerca de 6 vezes o observado.
• Armadilha do subgrupo positivo em estudo negativo: no SLDI, ≥75 anos deu 0,87 (0,76–1,00) e IMC 25–29,9 deu 0,82 (0,69–0,97). Com 11 subgrupos × 2 desfechos, ~1 p<0,05 é esperado ao acaso, e a interação por idade tem p ≈ 0,12. Não se deve concluir benefício.
• Subgrupos de MACE:
  • Idade é consistente: 0,67 em 70–74 anos vs 0,73 em ≥75 (interação p ≈ 0,58).
  • Sexo deu p ≈ 0,04 (homens 0,62 vs mulheres 0,85). Provavelmente é acaso, já que o CTT não mostrou heterogeneidade por sexo.

2. Relevância

• Tipo de desfecho: ambos clínicos ✓. O LDL é só marcador.
• Importância: o desfecho mais centrado no paciente (morte, demência, incapacidade) foi neutro. Também não houve efeito em internação por qualquer causa (0,99).
• Composto: o resultado se apoia nos componentes menos importantes? Em parte.
  • Morte CV 1,00 (74 vs 74): nenhum efeito no componente mais importante.
  • AVC 0,87 (0,68–1,11): pequeno e não significativo, embora seja o evento mais incapacitante e o 1º evento mais frequente (35%).
  • IAM 0,57 (NNT ≈ 86) e revascularização 0,57 (NNT ≈ 62) carregam o resultado.
  • Pelas proporções brutas, o NNT do MACE é ~43. Sem a revascularização (morte CV/IAM/AVC), sobe para ~63.
• Redução relativa vs absoluta: 30% soa grande, mas a redução absoluta é de 4,6 eventos por 1.000 pessoas-ano (0,46% ao ano).
• NNT (RRR >20%): 37 em 5,9 anos, ou ~27 MACE evitados por 1.000 tratados.
• Danos:
  • Eventos adversos medicamente importantes: NNH ≈ 47.
  • Hepatobiliares: NNH ≈ 89.
  • Relacionados a diabetes: NNH ≈ 78.
  • Eventos adversos graves: iguais (2,7% vs 2,7%).
• SLDI: RRR de 6%, não significativa. RRR pequena significa impacto pequeno, mesmo com incidência alta (23 eventos por 1.000 pessoas-ano no placebo).

3. Aplicabilidade (princípio da complacência)

• Em quem: idoso ≥70 anos hígido, que vive na comunidade, é independente, tem cognição preservada, não tem DCV nem diabetes e tem expectativa de vida de vários anos.
  • O dado inédito está nos ≥75: HR 0,73 (0,59–0,89), sem interação com a idade (p ≈ 0,58). É a evidência de ECR mais robusta até hoje para esse grupo em prevenção primária. Antes, as análises agrupadas do CTT sugeriam ali um benefício pequeno e não significativo.
  • O benefício absoluto cresce com o risco basal. Aplicando o HR global ao risco do placebo:
    • ≥75 anos: NNT ≈ 30; 70–74 anos: NNT ≈ 52.
    • Homens: NNT ≈ 30; mulheres: NNT ≈ 58.
    • LDL mais alto traz efeito maior (<116 mg/dL: 0,80; >139 mg/dL: 0,63).

• Complacência a favor: o efeito relativo vem da biologia da redução de LDL e deve valer para o idoso brasileiro hígido, apesar de a amostra ser 98% branca e australiana. O efeito absoluto depende do risco basal de cada paciente.
• Complacência contra: o resultado não se estende ao idoso frágil, ao dependente, ao paciente com demência, ao multimórbido ou a quem tem expectativa de vida limitada, todos excluídos. Nem ao ≥85 anos, que era só 4% da amostra. Nesses, o substrato muda: riscos competitivos, farmacocinética e perfil de eventos adversos.
• Quando:
  • por decisão compartilhada, com meta explícita: reduzir IAM e revascularização, não prolongar a vida independente nem prevenir demência;
  • quando a expectativa de vida supera o tempo até o benefício, já que as curvas se afastam ao longo dos anos;
  • com plano de adesão (44% pararam em 5 anos, mesmo dentro do ensaio) e aconselhamento sobre nocebo;
  • acompanhando glicemia e enzimas hepáticas.
• Onde: na atenção primária. O ensaio foi feito em clínicas de medicina geral, o que favorece a transposição para UBS e consultório. O esquema é atorvastatina 20 mg por 4 semanas e depois 40 mg, uma droga genérica e barata.

A dúvida sobre o SLDI deve ser respondida pelo PREVENTABLE. Ele compara atorvastatina 40 mg com placebo em cerca de 20 mil adultos ≥75 anos sem doença cardiovascular, incapacidade ou demência, tendo a sobrevida livre de demência ou incapacidade como desfecho primário. No ClinicalTrials.gov ainda consta como recrutando, sem resultados.

Referências Bibliográficas:

1. Zoungas S, Wolfe R, Moran C, Nicholls SJ, Cloud GC, Reid CM, Τonkin AM, Beilin L, Wierzbicki AS, Chong TT, Broder JC, Curtis AJ, Flanagan Z, Hopper I, Ryan J, Spark S, McNeil JJ, Nelson MR; STAREE Investigators. Atorvastatin, Cardiovascular Events, and Disability-free Survival in Older Adults. N Engl J Med. 2026 Aug 29. doi: 10.1056/NEJMoa2607314. Epub ahead of print. PMID: 42670961.

2. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-81. doi:10.z1016/S0140-6736(10)61350-5

3. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, Ford I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper AM, Macfarlane PW, Meinders AE, Norrie J, Packard CJ, Perry IJ, Stott DJ, Sweeney BJ, Twomey C, Westendorp RG; PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002 Nov 23;360(9346):1623-30. doi: 10.1016/s0140-6736(02)11600-x. PMID: 12457784.

4. US Preventive Services Task Force, Mangione CM, Barry MJ, Nicholson WK, Cabana M, Chelmow D, Coker TR, et al. Statin use for the primary prevention of cardiovascular disease in adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2022;328(8):746-53. doi:10.1001/jama.2022.13044