DIGIT-HF: Digitoxina em Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida – O que este novo ensaio clínico nos ensina?

 

Por Mardson Medeiros

A digitoxina, um glicosídeo cardíaco, voltou ao centro das discussões após a publicação do ensaio DIGIT-HF no New England Journal of Medicine (2025). O estudo avaliou seu papel em pacientes com insuficiência cardíaca crônica e fração de ejeção reduzida (ICFER), já em uso de terapia otimizada. 

O ensaio clínico clássico DIG Trial (NEJM, 1997), que estudou o uso da digoxina em portadores de insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida (IC FER), já nos sugeriu que o digital não reduziu a mortalidade geral, mas parecia diminuir a taxa de hospitalização. Naquela ocasião, a terapia base para IC FER era limitada a inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e diuréticos. Por outro lado, os tratamentos atualmente disponíveis incluem também betabloqueadores, antagonistas do receptor mineralocorticoide (SRAA), inibidores do receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI), inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i) e terapias com dispositivos cardíacos, como o uso de um cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) e terapia de ressincronização cardíaca (TRC).

A digitoxina tem eliminação hepática, enquanto a digoxina, principalmente renal.

Assim, DIGIT-HF avaliou pacientes portadores de IC FER, com terapia clínica mais moderna.

Como o estudo foi conduzido?

• Desenho: Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
• População: 1212 pacientes com IC sintomática (principalmente NYHA III/IV) e FEVE ≤40% (média 29%). Idade média 66 anos; 20% mulheres.
• Terapia de base: Quase todos em betabloqueador e inibidor do SRAA; 40% em ARNI; 76% em antagonista de mineralocorticoide; 19% em SGLT2i; uso frequente de CDI/TRC.
• Intervenção: Digitoxina (dose inicial 0,07 mg/dia, ajustada por nível sérico alvo) vs. placebo.
• Desfecho primário: Composto de morte por todas as causas ou primeira internação por IC.

Principais resultados

• Desfecho primário: 39,5% no grupo digitoxina vs. 44,1% no placebo.
  
• HR 0,82 (IC95% 0,69–0,98; p=0,03).
• NNT ≈ 22 em 3 anos.
• Mortalidade isolada: HR 0,86 (IC95% 0,69–1,07) – não significativo.
• Hospitalização isolada por IC: HR 0,85 (IC95% 0,69–1,05) – não significativo.
• Eventos adversos graves: um pouco mais frequentes com digitoxina (4,7% vs. 2,8%).

Avaliando o DIGIT-HF sob a lupa da medicina baseada em evidências

1. Quanto a confiabilidade

A) Intervenção

• Randomização: o estudo foi duplo-cego, randomizado, controlado por placebo em 65 centros (Áustria, Alemanha, Sérvia). Randomização centralizada — adequada, reduz risco de viés.
• N amostra: 1240 pacientes randomizados; 1212 incluídos. Embora menor que o cálculo inicial (2190), ainda é razoável para IC FER. Todavia, houve perda de poder estatístico → risco de erro tipo II nos desfechos secundários (não encontrar um benefício quando ele existe).
• Ocultação (concealment): sim, uso de placebo. Baixo risco de viés de seleção.
• Cross-over / adesão: muitos descontinuaram (≈59% digitoxina, 55% placebo). Apesar disso, análise foi por intenção de tratar modificada, o que protege validade, mas reduz efeito real.
• Viés de desempenho: baixo, pois duplo-cego.
• Tratamento concomitante: todos em terapia otimizada e semelhante entre os grupos [beta-bloqueador >95%, iSRAA >90%, MRA 76%, ARNI 40%, SGLT2i 19%, alto uso de CDI (>60%)/TRC(>24%)]. Isso evita viés de benefício por pior tratamento do grupo controle.

B) Desfecho

• Primário: composto de mortalidade por todas as causas ou 1ª internação por IC. É um desfecho clínico e relevante, menos sujeito a efeito placebo. Bom critério.
• Componentes: morte (duro) + hospitalização (soft, mas objetivo). Adequado.
• Aferição: adjudicação cega por comitê independente → minimiza viés de aferição.
• Perda de seguimento: 2,8% digitoxina vs 1,3% placebo. Leve desequilíbrio, mas global <5% → aceitável.

C) Erros aleatórios

• Significância: HR 0,82 (IC95% 0,69–0,98; p=0,03) para desfecho primário. Estatisticamente significativo, mas limítrofe.
• Mortalidade isolada: HR 0,86 (IC95% 0,69–1,07) → estatisticamente não significativa (NS). Poder insuficiente (poderia ter risco de erro tipo II, contudo, ocorreu resultado semelhante no DIG trial).
• Hospitalização isolada: HR 0,85 (IC95% 0,69–1,05) → NS (pode ter ocorrido erro tipo II, pois amostra recrutada foi menor do que a prevista).
• Estudo não atingiu número previsto de pacientes/eventos → aumenta chance de erro aleatório.

2. Relevância

• Desfecho primário: clínico, relevante.
• Magnitude do efeito:
  
• 39,5% vs 44,1% (RRA 4,6%).
• NNT ≈ 22 em 3 anos. Impacto moderado a importante, semelhante a outras terapias de IC.
• Mortalidade isolada: não reduziu significativamente.
• Desfecho composto: onde foi verificado o resultado de superioridade ao placebo.
• Segurança: mais eventos adversos graves no grupo digitoxina (4,7% vs 2,8%), sobretudo cardíacos. Porém, não houve aumento de mortalidade.

3. Aplicabilidade

• População: IC crônica com FEVE ≤40% + NYHA III/IV, ou FEVE ≤30% + NYHA II.
  → Principalmente pacientes avançados, sintomáticos (≈70% NYHA III/IV).
• Terapia de base: pacientes estavam bem tratados com terapia contemporânea (ARNI, SGLT2i, CDI/TRC).
  → Resultados aplicáveis ao cenário atual.
• Idade média: 66 anos; 20% mulheres → perfil representativo, mas sub-representação feminina.
• Comorbidades: ≈27% fibrilação atrial (FA), ≈43% doença renal crônica (DRC) leve-moderada. Baixa representatividade da população com FA. Cenário prático onde é frequente uso do digital.
• Prática clínica: digitoxina não está disponível no Brasil (digoxina é mais comum). Elas possuem vias de eliminações diferentes (hepática versus renal). É preciso ter cautela no uso da digoxina em pacientes renais, idosos, com baixo peso, com distúrbios de potássio/cálcio/magnésio e em uso de outros medicamentos com interação (amiodarona, beta-bloqueadores, diltiazen, ritonavir, itraconazol, etc). Tomando estes cuidados, a digoxina pode ser alternativa adjuvante em pacientes com IC avançada, FEVE baixa e sintomas persistentes, apesar de terapia otimizada. Pode auxiliar também no controle da frequência cardíaca em pacientes portadores de FA.
• Segurança: o esquema de dose simples com monitorização sérica mostrou-se seguro. A digitoxina tem melhor perfil em DRC comparado à digoxina, por ter eliminação biliar.

Conclusão crítica

• O DIGIT-HF é um ensaio bem conduzido, duplo-cego, multicêntrico, com baixa taxa de viés.
• Resultado positivo mas limítrofe: digitoxina reduziu o desfecho composto (morte + internação), porém não reduziu mortalidade isolada.
• NNT ≈ 22 em 3 anos → benefício clínico moderado.
• Limitações: o número de pacientes foi menor que o planejado, assim, houve perda de poder estatístico, com risco de erro tipo II nos desfechos secundários (em especial quanto aos internamentos, como observado no DIG Trial). Os resultados não podem ser generalizados para outros glicosídeos cardíacos, mas um estudo com digoxina — DECISION (Avaliação da Digoxina na Insuficiência Cardíaca Crônica: Estudo Investigacional em Pacientes Ambulatoriais na Holanda) — está em andamento.
• Aplicabilidade: útil em pacientes com IC sintomática avançada, mesmo em terapia otimizada, principalmente se objetivo é reduzir hospitalizações. Deve-se pesar risco de eventos adversos.

O DIGIT-HF traz evidência contemporânea de que a digitoxina pode reduzir eventos clínicos relevantes em ICFER avançada.

Não é uma revolução no tratamento da insuficiência cardíaca, mas pode representar uma alternativa adjuvante útil em pacientes selecionados, especialmente aqueles com sintomas persistentes e alto risco de hospitalização.

Fonte:

Bavendiek U, Großhennig A, Schwab J, et al. Digitoxin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (DIGIT-HF). NEJM, 2025. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2415471